PENYAKIT PAGET PADA MAMAE

PENDAHULUAN

Tn. Jams Paget’s pertama kali mengemukakan tentang penyakit paget pada mamae. Pada tahun 1874 dia menemukan penyakit eksema pada putting dan areola mamae dari 15 wanita. Pada tahun 1881, sebenarnya telah dikemukakan tentang penyakit paget untuk pertama kali. Sedangkan pada tahun 1889 pertama kali di temukan penyakit paget ekstra mamary yaitu pada glan penis, dan pada tahun 1901 Dubreuis dan kawan-kawan melaporkan kasus pada vulva.

Penyakit paget pada mamae selalu ditemukan sangat khusus pada wanita sedangkan pada pria tidak pernah ada laporan.

Pasien dengan penyakit paget biasanya ditemukan tanda kronik, bintik-bintik pada puting dan daerah areola mamae. Rekognosi dari kelainan yang didapat dibagi untuk membedakan dari inflamasi dermatosis yang lain dan untuk mendeteksi Ca mamae. Penyakitnya mirip dengan penyakit genetalia eksterna pada laki-laki dan perempuan ( seperti vulva dan glan penis ). Secara histologis penyakit paget pada mamae dan penyakit paget ekstra mamae hampir sama, tapi histogenesis dan patogenesisnya yang berbeda.

PATOFISIOLOGI

Patogenesis penyakit paget pada mamae dan paget cell untuk pertama kali masih diperdebatkan. Sekarang telah disetujui berasal dari Ca intraduktuli dari payudara dengan perluasn secara retrograde sampai ke epidermis dari epitel duktus mamae. Cell epitel ganas (paget’s) berinfiltrasi dan berfloliferasi pada epidermis dan menyebabkan penebalan pada daerah puting dan areola mamae. Sel-sel tumor epitel ini berasal dari epitel duktus laktiperus dari jaringan payudara. (gambar 1) yang secara mikroskopik adalah sel granular. Sel paget dan Cell ca duktus sudah ditemukan positif terhadap onkogen Her-2Neu, dan dipercaya gennya berubah pada epidermis dan cell tumor payudara.

Spekulasi sel paget didapat dari sell granular / sel T epidermis ( Clear cell dari epitel puting susu). Pada tahun 2001 Kuan dkk mengemukakan pada immunohistochemistri bahwa kecepatan apomusin MUC1, MUC2 dan MUC5AC pada penyakit paget adalah sama dengan sel-toker, dan diyakini bahwa kedua sell paget epidermal dan Ca duktus memperlihatkan penotif yang sama dengan apomusin. Pada tahun 2003 Morandi dan kawan-kawan melaporkan perubahan kromosom berupa hilangnya heterozygot dan mitokondria DNA melalui analisis Loop Squance. Dipercaya bahwa sel paget epidermal dan genital berbeda dari Ca payudara. Mereka mengemukakan konsep “Collision” dari lesi neoplasma pada penyakit paget pada mamae dan kanker payudara.

Sel paget perkembangannya sangat cepat disamping sel Ca payudara,
(termasuk sel epitelian glandular CAM 52) dan seperti sel tumor yang cepat yaitu CEA, Ca 15-3, beberapa onkogen (TP 53, c-erb B-2) seerta sel-sel yang lain seperti EMA, GCDFP-15, yang semua itu merupakan sel tumor di payudara. Sel paget mempunyai karakter secara imunohistochemicalnya mirip dengan ekrin dan apokrin epitel kelenjar keringat. Keuntungan baru pada imunohistochemistry adalah menegaskan lebih lanjut tentang asal usul histologi sel paget, CK 7, hal ini dinyatakan paling spesifik pada penyakit paget mamae hamper 100%. Sedangkan CK 20, negative terhadap sel penyakit paget mamae tapi spesifik pada penyakit paget ekstra mamae, hampir 30%.

Mekanisme dari sel neoplasma glandular besar seperti sel paget menyebar dan menyebabkan penumpukan lapisan epidermis sekitar areola sehingga mendorong factor mobilitas (heregulin – alpha) dan menarik reseptor HER2/NEU. Normalnya epidermis memproduksi keratin dan melapaskan mobilitas factor heregulin – alpha. Factor ini memainkan peranan pada patogenesis penyakit paget. Sel paget dipacu oleh reseptor HER2/NCU dan reseptor HER3 dan HER4. Komplek reseptor sel paget mengikat heregulin alpha dan factor mobilitas. Pada proses ini secara bergantian bisa disebabkan oleh migrasi dan infiltrasi sel paget sampai terjadi penumpukan pada epidermis dan areola mamae.

FREKUENSI

Di USA 1 – 4% wanita pada kasus Ca payudara disertai dengan penyakit paget disekitar kulit pada areola mamae; hampir 100% dari kasus penyakit paget pada mamae disertai Ca insitu (intraductal 10%) atau Ca infiltrate 90%. Kadang pada kasus penyakit paget dilaporkan adanya ectopic breas atau supernumary nipple.

MORTALITAS/MORBIDITAS

Setengah (50%) dari pasien dengan penyakit paget terdapat massa palpable di payudaranya dan bermetastase ke kelenjar limfe di axila. Sedangkan 2 dari 3 pasien dengan pembesaran kelenjar limfe di axila mempunyai massa yang palpable di payudaranya. Dan 1 dari 3 pasien dengan metastase ke axila tidak mempunyai problem palpable massa. Pada setiap pasien penyakir paget pada mamae yang tidak disertai tumor, 30% berkembang menjadi Ca invasive, dan 20% disertai Ca insitu pada payudaranya, sedangkan laporan lain menyebutkan tidak ada metastase ke axilanya pada pase yang tidak terdapat massa papable pada payudara.

- Angka ketahanan hidup berhubungan dengan ada atau tidaknya tumor palpable pada payudara. Prognosis yang paling buruk ada 31 dari 50 pasien (± 62%) dengan penyakit paget pada mamae yang disertai massa pada payudaranya.

- Pasien yang menderita tumor underlying payudara mempunyai ketahnan hidup/survival rate 38-40% selama 5 tahun dan 22 – 33% sebanyak 10 tahun ke depan. Angka kematian Ca payudara yang bermetastase pada pasien penyakit paget dan Ca underlyiung adalah 61,3 % dan pada kumulatif angka ketahanan hidup selama 10 tahun adalah 33%.

- Telah dilaporkan angka ketahanan hidup pasien penyakit paget tanpa massa palpable payudara (sebelum pembedahn) berada diantara 92 – 94% selama 5 tahun dan 82 – 91% selama 10 tahun.

FAKTOR PREDISPOSISI

1. Ras

Predisposisi dari ras tidak pernah dilaporkan

2. Jenis kelamin

Penyakit paget pada mamae terdapat pada wanita, sedangkan pada pria hampir tidak pernah ada. Angka kejadian Ca mamae pada pria hanya 1%. Pada kasus yang jarang dilaporkan setelah terapi Ca prostat dengan estrogen.

3. Umur :

Usia penderita penyakit paget berada diantara 24 – 48 tahun dan rata-rata pada kebanyakan kasus di diagnosa antara 53 – 59 tahun. Rata-rata penderita penyakit paget pada mamae usianya lebih tua 5 – 10 tahun dibandingkan penderita Ca payudara. Pada laki-laki umumnya terjadi pada onset umur dekade 5 - 6 atau antara umur 48-80 tahun.

GAMBARAN KLINIS

Riwayat pasien

Pasien dengan penyakit paget pada mamae mempunyai keluhan relatif lama, yaitu berupa lesi eksema pada kulit atau dermatitis persisten disekitar areola dan puting payudaranya.

● Lesi eksema pada kulit disertai beberapa symptom:

- eritema

- scale

- itch

- rasa terbakar

- ulserasi

- berdarah

- oozing dengan cairan serosanguinus

- beberapa kombinasi gejala diatas

● Gejala awal dari tanda-tanda penyakit paget’s pada mamae

- Ekskoriasi dari itching

- Hilang timbulnya vesikel dan lesi di kulit

- Tanda nyeri, itching dan rasa terbakar

Pemeriksaan Fisik :

· Pada daerah areola mamae tampak seperti bersisik, eritematous, terdapat krusta dan plaque (gambar 2,3)

· Pada penyakit paget pada mamae terdrapat ertematous biasanya jelas dan berinfiltrasi (tidak seperti dermatitis eksematous)

· Puting payudara retraksi (gambar 4) atau bila terdapat nodule palpable mengindikasikan adanya kanker underlying payudara.

· Keluar cairan serosanguinus dari payudara

· Lesi dengan diameter 3 – 15 cm atau rata-rata 2,8 cm

· Invaginsi puting payudara kadang ditemukan (gambar 4)

· Pada pasien lebih dari 98% dapat berubah menjadi kanker payudara underlying (Ca insitu, Ca duktus yang berinfiltrasi) dan banyak 2 dari 3 pasien mempunyai tumor palpable payudara.

· Kadang dilaporkan mengenai kasus penyakit paget pada mamae didapat bilateral

· Pada kasus yang jarang, puting payudara hilang pada pasien penyakit paget pada mamae

PENYEBAB

Penyakit paget pada payudara selalu didapat bersama Ca underlying payudara, kelainan epidermis berasal dari Ca duktus sampai dengan duktus laktiferus akhirnya muncul dipermukaan epidermis. Dari hasil pemeriksaan secara histologis ditemukan perluasan pada lapisan intra epidermis sel epithelial duktus yang berasal dari jaringan pada underlying payauaadara sampai epidermis. Pada penyakit paget pada payudara dasarnya adalah teori epidermatropik.

Penyebab lain:

- penyakit bowen

- dermatitis kontak, dermatitis iritan,

- drug eruption

- melanoma maligna

Keluhan lain yang didapat

- Adenoma duktus pada puting payudara

- Adenomatosis erosif pada puting payudara

- Melanoma maligna insitu (image 5)

- Hyperplasia sebab sel toker yang banyak

PEMERIKSAAN PENUNJANG

● Pada pemeriksaan radiograpi ditemukan peruabahan pada penyakit paget pada mamae:

- Mikrokalsifikasi pada daearah sub areola

- Perubahan susunan

- Pembesaran puting dan areola

- Perubahan puting payudara

● Sekitar 50 – 70% pasien yang telah di biopsy menunjukan hasil positif penyakit paget payudara pada mamografi.

Pemeriksaan yang lain

Pemeriksaan sitologik bisa diandalkan untuk penyakit non invasive dengan metode rapid diagnostic skrining.

● Sediaan diambil menggunakan slide dan dipulas dengan pewarnaan giemsa atau papanicolon.

● Biasanya didapat sel-sel yang besar, nucleus besar, sitoplasmik asinar, dan terdapat vakuol pada sitoplasma merupakan cirri sel paget maligna.

● Penggunaan metode histochemichal stain didapatkan musin epithelial dan stain imunoperoksidase, seperti anti-CEA, sitologi enhances biasanya dikompirmasikan untuk diagnosa penyakit paget pada payudara.

● Artifak basah pada slide mikroskopik biasanya menghasilkan false-positif atau palse-negatif.

Prosedur

- Irisan biopsy lesi pada kulit pada daerah puting dan areola, termasuk kulit dan jaringan sub-kutis untuk pemeriksaan mikroskopik harus rutin untuk keakuratan diagnosa penyakit paget pada mamae.

Gambaran histologik yang didapat

Identifikasi histopatologi penyakit paget didapatkan, jaringan epidermis biasanya hyperkeratosis, parakeratosis dan achntosis. Infiltrasi biasanya memutar, dan ditemukan sel tumor pada setiap lapisan epidermis. Sel tumor didapatkan sitoplasmanya eosinofolik , vesikuler dan nucleus hiperkromatis (gambar 6 dan 7)

Dalam kaedaan mitosis ditemukan sitoplasma berisi Periodic Acid Schiff (PAS) positif, bergranul dan terdapat mukopolisakarida. Jarang ditemukan Acid mucopolisacarida (sialomusin) yang dapat di identifikasi dengan reaksi Alcian blue pada pH 2,5 tetapi tidak kurang dari pH 0,4, atau aldehid fuchsin.

Pigmen melanin yaitu dihydroxyphenilalanine (DOPA)-negatif tidak ditemukan. Sel paget tidak mempunyai batas intraseluler pada pemulasan hematoksilin dan eosin (H&E). Sel keratinosit sering berada diantara kapiler dermis dan sel paget.

Sel paget biasanya mengelilingi dan bersatu dengan saluran duktus (gambar 6). Banyaknya sel-sel besar yg bermitosis di indikasikan penyakit paget payudara. Pada lesi yang ulserasi lapaisan epidermis diganti oleh sel-sel paget. Sel paget tidak menyerang secara langsung tetapi melalui saluran folikel dan kelenjar sebasea.

Beberapa gambaran histologi yang mengikuti penyakit paget.

- Tipe sel adenokarsinoma : selnya kolumnar

- Tipe sel spindle: sel tumor bentuknya nummular, elongasi dan pertumbuhannya tidak terkendali.

- Tipe sel anaplastik: selnya mirip penyakit bowen

- Tipe sel achantolitik.

- Tipe sel pigmentasi

Sel paget reseptornya negatif terhadap estrogen dan progesterone. Walaupun separuh dari Ca payudara positif terhadp reseptor tersebut. Hanya Ca underlying payudara yang positif sedangkan penyakit paget negative, juga terhadap enzim glandula mamae seperti:

1. Lisozim

2. K-casein

3. Alpha-laktalbumin

Sel paget dapat dilihat dengan menggunakan metode imunohystochemical dan menggunakan beberapa anti bodi sel dan sitopalmik (contoh: EMA, c-erd, CEA). Ultra struktur sel paget pada sel epithelial glandular. Pada sitoplasma ditemukan sedikit filament sitokeratin dan granul keratohialin dari keratinosit. Banyak terdapat ribosom bebas, lisosom, mitokondria, reticulum endoplasmik kasar, tonofilament, apparatus golgi, mikrofili ditemukan pada membrane sel (gambar 8). Desmosom antara sel paget dan keratinosit sangat sempit, sel paget tidak menempel dengan lamina basalis serta tida ada gap junction/tight juntion.

Sitoplasma sel paget berisi granulomusin dan elektron bebas. Penyakit paget pada mamae tipe Ca Underlying Intraductal pada sepanjang lumen duktus laktiferus ditemukan sel tumor pleomorfik dengan nucleus yang hiperkromatis, besar dan kribmiformis. (gambar 10)

Pada dermatitis kontak, dermatitis iritan dan drug erupsi disekitar puting dan areola secara histologis hanya menunjukan inflamasi pada kulit. Tidak seperti sel paget. Adenoma duktus puting atau adenomatosit erosive puting sama dengan penyakit paget pada mamae dimana secara histologis banyak tertdapat neoplasma benigna, tetapi pada tes penyakit paget negative untuk c-erb B2.

Dua keadaan secara histologis yang membedakan sel paget dari sel melanoma adalah:

- Sel paget terdapat supra basal , pada bagian basal duktus terdapat keratinosit. Sedangkan sel melanoma berada dibasal epidermis dan lapisan epidermis sehingga disebut intraepidermal pagetoid spread (image 5).

- Sel paget tidak terdapat batas pada dermis sedangkan sel melanoma menginvasi dermis. Sehingga infiltrasi Ca duktus pada payudara biasanya terlihat bersama penyakit paget pada mamae.

Diagnosis pasti penyakit paget pada mamae dengan imunohistochemstry.

Protein S-100 dan Hematropine methylbromide (HMB-45) (antibodimono nukleal pada sel melanoma) positif pada sel melanoma, yang membedakan melanoma dan penyakit paget pada mamae. Yang membebdakan penyakit paget dengan penyakit bowen, pada penyakit paget CEA positif dan keratinosit negative. Sel toker biasnya negative untuk CEA dan protein S-100. hyperplasia sel toker pada puting dan areola mamae bersifat benigna tanpa manifestasi klinis. Tidak seperti sel paget, nucleus tidak besar dan tidak bersama Ca underlying payudara.

DERAJAT KEGANASAN

Secara klinis penyakit paget pada mamae diklasifiksikan menjadi 4 derajat, yaitu:

- Derajat 0 – Lesi sekitar epidermis, tanpa Ca underlying insitu duktus payudara

- Derajat 1 – Disertai Ca insitu duktus dibawah puting

- Derajat 2 – Disertai Ca insitu yang ekspansif

- Derajat 3 – Disertai Ca insitu yang invasive

Semua pasien penyakit paget pada mamae, 40-50% berada pada derajat 1 atau derajat 2 dan tidak mempunyai tumor palpable payudara. Pasien dengan tumor palpable payudara biasanya didapat pada derajat 3. Pengobatan penyakit paget pada mamae seperti pengobatan pada Ca payudara yaitu dengan eksisi local dan pengobatan radisi.

PENGOBATAN

Pembedahan

Mastektomi dan pengankatan kelenjar limfe adalah terapi yang diklakukan pada pasien penyakit paget pada mamae dengan Ca palpable mass dan Ca underlying payudara yang infasive. Ada banyak pasien sekitar 2 dari 3 pasien dilaporkan terdapat nodule pada kelenjar limfe axila positif terjadi metastase. Ca paudara non invasive (ca insitu) didapat sekitar 65% pada pasien penyakit paget pada mamae tanpa disertai palpable massa.

● Hanya sedikit pasien yang diterapi dengan satu atau lebih konservatif (missal eksisi puting dan eksisi payudara, cone eksisi, therapi radiasi).

● Pasien yang di cone eksisi dan terapi elektif tamosifen harus di pantau selama 4-5 tahun, sebab beberapa kasus berkembang ke arah metastase.

● Eksisi nodule pada axila direkomendasikan untuk pasien dengan atau tanpa adanya massa secara klinis.

● Konservatif harus dikombinasi dengan eksisi local pada puting payudara, reseksi payudara, dan terapi payudara.

● Terapi radiasi tidak seperti pada Ca payudara, dimana dilakukan untuk pasien yang menolak mastektomi atau pengobatan sebelum pembedahan (mastektomi).

PENCEGAHAN

- Konsultasi dan diagnosis dini atau biopsi untuk keakuratan dugaan penyakit paget pada mamae

- Pemeriksaan mamograpi secara regular dan deteksi dini dari Ca insitu dan Ca payudara invasive.

PROGNOSIS

- Prognosis pasien penyakit paget pada mamae tergantung pada derajat dan tipe Ca payudara yang menyertainya.

- Sebagian kecil pasien penyakit paget pada mamae tidak perlu dikontrol setelah 10 tahun bila tidak disertai massa palpabel dan eksisi konservatif dengan reseksi dari jaringan payudara.

- Pada beberapa kasus penyakit paget pada mamae dilaporkan pasien yang dieksisi parsial pada puting payudara, rata-rata dikontrol hingga 36 bulan.

- Pasien penyakit paget pada mamae yang diberi pengobatan dengan terapi radiasi atau dengan eksisi, dikontrol sampai 7,5 tahun.

- Menurut penelitian OSTEEN, 9 dari 79 pasien (11,4%) dengan eksisi local (dengan atau tanpa terapi radiasi) tidak kambuh lagi.

- Mastektomi adalah standar pengobatan pada penyakit paget pada mamae

PENDIDIKAN PASIEN

● Memberitahukan kepada pasien tentang penyakit paget pada mamae bahwa karakteristiknya berupa eksematous pada puting dan areola mamae. Tanda klinisnya berupa eritema, itching, rasa seperti terbakar, puting inverse, dan kadang-kadang keluar cairan/darah dari puting payudaranya, biasanya tanda terlihat setalah 6 bulan. Biopsy dilakukan untuk mendiagnosa dan terapi selanjutnya.

● Untuk pasien yang mengerti dianjurkan untuk membuka internet, e-medicine women health cancer dan cancer tumors center juga melihat artikel mengenai Breast Lumps and Pain, Breast self exam, Breast cancer dan mastectomy.

● Kesalahan memberi tahu pasien yang berpotensi untuk Ca payudara invasive yang disertai penyaki paget pada mamae adalah falls. Tanpa mengetahui ini pasien akan terlambat untuk mamograpi dan dideteksi