LIMFOMA

LIMFOMA

Pendahuluan

Penyakit keganasan primer jaringan limfoid dapat dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu penyakit Hodgkin dan non-hodgkin. Penyakit ini menyerang kelenjar getah bening dan ditandai oleh pembesaran kelenjar getah bening yang terkena.

Beberapa dari limfoma ini berkembang sangat lambat (dalam beberapa tahun), sedangkan yang lainnya menyebar dengan cepat (dalam beberapa bulan) .

Limfoma hodgkin (Hodgkin's Disease)

Limfoma jenis ini dikarektisasi dengan adanya sel maligna khusus, yang disebut dengan sel Reed-Sternberg, pada limfonodus atau jaringan limfatik lainnya.

Gejala awal tersering dari Hodgkin's disease pembesaran limfonodus yang tidak nyeri (suatu keadaan yang disebut pembesaran kelenjar) terutama di leher, pada lengan bawah, atau daerah inguinal. Jika kanker ini melibatkan thymus, tekanan yang dihasilkan dapat menyebabkan batuk yang tidak dapat dijelaskan (unexplained cough), nafas pendek, atau masalah sirkulasi dari dan menuju jantung. Sekitar sepertiga dari seluruh pasien tidak memiliki gejala yang spesifik, termasuk kelelahan, kurang nafsu makan, gatal-gatal, atau bintik-bintik merah dan bengkak. Demam yang tidak bisa dijelaskan, keringat malam, dan penurunan berat badan juga sering terjadi.

Hodgkin disease berasal dari turunan limfosit B spesifik yang abnormal. Yang dibedakan dengan adanya penanda genetik yang unik.

Limfoma non Hodgkin

Adalah suatu keganasan primer jaringan limfoid yang bersifat padat. Lebih dari 45.000 pasien didiagnosis sebagai Limfoma non Hodgkin (LNH) setiap tahun di Amerika Serikat. Sebagian besar pasien tidak menampakan gejala (asimtomatik), kurang lebih 2%, pasien mengalami demam, keringat malam dan penurunan berat badan. Penentuan stadium ditentukan berdasarkan pada jenis patologi dan tingkat keterlibatan. Jenis patologi (tingkat rendah, sedang dan tinggi) didasarkan pada formulasi kerja yang baru. Tingkat keterlibatan ditentukan dengan klasifikasi Ann Arbor.

Beberapa dari limfoma ini berkembang sangat lambat (dalam beberapa tahun), sedangkan yang lainnya menyebar dengan cepat (dalam beberapa bulan). Penyakit ini lebih sering terjadi dibandingkan dengan penyakit Hodgkin

Penggolongan Histologis NHL

Anggapan pertama adalah bahwa status diferensiasi limfosit dapat dilihat dari ukuran dan konfigurasi intinya, sel-sel limfoid yang kecil dan bulat dianggap sebagai sel-sel yang berdiferensiasi baik, dan sel-sel limfoid kecil yang tidak beraturan bentuknya dianggap sebagai limfosit yang berdiferensiasi buruk.

Anggapan kedua adalah sel-sel limfoid besar dengan inti vesikular dan mempunyai banyak sitoplasma yang biasanya berwarna pucat dianggap berasal dari golongan monosit makrofag (histiosit).

Tanda-Tanda Imunologis NHL

Limfosit B mengandung imunoglobulin permukaan (surface immunoglobulins) yang dapat diwarnai dan menampilkan reseptor-reseptor untuk komplemen dan fraksi Fc dari imunoglobulin. Limfosit T tidak mempunyai imunoglobulin permukaan yang dapat diwarnai tetapi mempunyai kemampuan membentuk ikatan dengan sel-sel darah merah biri-biri.

Dengan demikian limfosit B dan T dapat dikenal dan ditetapkan jumlahnya baik dalam darah tepi maupun dalam suspensi sel yang berasal dari jaringan limfoid. Pendekatan ini telah membuktikan bahwa sebagian besar LNH berasal dari sel B dan bahwa sel yang berproliferasi biasanya monoklonal.1,5

Etiologi dan Patogenesis

Abnormalitas sitogenik, seperti translokasi kromosom. Limfoma malignum subjenis sel yang tidak berdiferensiasi (DU) ialah LNH derajat keganasan tinggi lainnya, jarang dijumpai pada dewasa tetapi sering ditemukan pada anak. Subjenis histologis ini mencakup limfoma Burkitt, yang merupakan limfoma sel B dan mempunyai ciri abnormalitas kromosom, yaitu translokasi lengan panjang kromosom nomor 8 (8q) biasanya ke lengan panjang kromosom nomor 14 (14q+).

Infeksi virus, salah satu yang dicurigai adalah virus Epstein-Barr yang berhubungan dengan limfoma Burkitt, sebuah penyakit yang biasa ditemukan di Afrika. Infeksi HTLV-1 (Human T Lymphoytopic Virus type 1).

Gambaran Klinis

Gejala pada sebagian besar pasien asimtomatik, sebanyak 2% pasien dapat mengalami demam, keringat malam dan penurunan berat badan. Pada pasien dengan limfoma indolen dapat terjadi adenopati selama beberapa bulan sebelum terdiagnosis, meskipun biasanya terdapat pembesaran persisten dari nodul kelenjar bening. Untuk ekstranodalnya, penyakit ini paling sering terjadi pada lambung, paru-paru dan tulang, yang mengakibatkan karakter gejala pada penyakit yang biasa menyerang organ-organ tersebut.

Gejala awal yang dapat dikenali adalah pembesaran kelenjar getah bening di suatu tempat (misalnya leher atau selangkangan) atau di seluruh tubuh. Kelenjar membesar secara perlahan dan biasanya tidak menyebabkan nyeri.

Gejala	Penyebab	Kemungkinan timbulnya gejala
Gangguan pernafasan Pembengkakan wajah	Pembesaran kelenjar getah bening di dada	20-30%
Hilang nafsu makan Sembelit berat Nyeri perut atau perut kembung	Pembesaran kelenjar getah bening di perut	30-40%
Pembengkakan tungkai	Penyumbatan pembuluh getah bening di selangkangan atau perut	10%
Penurunan berat badan Diare Malabsorbsi	Penyebaran limfoma ke usus halus	10%>
Pengumpulan cairan di sekitar paru-paru (efusi pleura)	Penyumbatan pembuluh getah bening di dalam dada	20-30%
Daerah kehitaman dan menebal di kulit yang terasa gatal	Penyebaran limfoma ke kulit	10-20%
Penurunan berat badan Demam Keringat di malam hari	Penyebaran limfoma ke seluruh tubuh	50-60%
Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah)	Perdarahan ke dalam saluran pencernaan Penghancuran sel darah merah oleh limpa yang membesar & terlalu aktif Penghancuran sel darah merah oleh antibodi abnormal (anemia hemolitik) Penghancuran sumsum tulang karena penyebaran limfoma Ketidakmampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sejumlah sel darah merah karena obat atau terapi penyinaran	30%, pada akhirnya bisa mencapai 100%
Mudah terinfeksi oleh bakteri	Penyebaran ke sumsum tulang dan kelenjar getah bening, menyebabkan berkurangnya pembentukan antibodi	20-30%

Dengan menerapkan kriteria yang digunakan oleh Rosenberg dan Kaplan untuk menentukan rantai-rantai kelenjar getah bening yang saling berhubungan. Jones menemukan bahwa pada 81% di antara 97 penderita LNH jenis folikular dan 90% di antara 93 penderita LNH jenis difus, penyebaran penyakit juga terjadi dengan cara merambat dari satu tempat ke tempat yang berdekatan. Walaupun demikian hubungan antara kelenjar getah bening daerah leher kiri dan daerah para aorta pada LNH jenis folikular tidak sejelas seperti apa yang terlihat pada LNH jenis difus.

Rosenberg melaporkan bahwa pada semua penderita LNH difus dengan jangkitan pada sumsum tulang, didapati jangkitan pada kelenjar getah bening para-aorta yang terjadi sebelumnya atau bersamaan dengan terjadinya jangkitan pada sumsum tulang. Di antara semua subjenis LNH menurut klasifikasi Rappaport subjenis histiotik difus menunjukkan angka yang terendah dari jangkitan penyakit pada hati.1,4

Diagnosis Banding

Limfoma Hodgkin

Penyakit Hodgkin adalah suatu jenis keganasan sistem kelenjar getah bening dengan gambaran histologis yang khas. Ciri histologis yang dianggap khas adalah adanya sel Reed-Sternberg atau variannya yang disebut sel Hodgkin dan gambaran selular getah bening yang khas.

Gejala utama adalah pembesaran kelenjar yang paling sering dan mudah dideteksi adalah pembesaran kelenjar di daerah leher. Pada jenis-jenis tipe ganas (prognosis jelek) dan pada penyakit yang sudah dalam stadium lanjut sering disertai gejala-gejala sistemik yaitu: panas yang tidak jelas sebabnya, berkeringat malam dan penurunan berat badan sebesar 10% selama 6 bulan. Kadang-kadang kelenjar terasa nyeri kalau penderita minum alkohol. Hampir semua sistem dapat diserang penyakit ini, seperti traktus gastrointestinal, traktus respiratorius, sistem saraf, sistem darah, dan lain-lain.

Limfadenitis Tuberkulosa

Merupakan salah satu sebab pembesaran kelenjar limfe yang paling sering ditemukan. Biasanya mengenai kelenjar limfe leher, berasal dari mulut dan tenggorok (tonsil).

Pembesaran kelenjar-kelenjar limfe bronchus disebabkan oleh tuberkulosis paru-paru, sedangkan pembesaran kelenjar limfe mesenterium disebabkan oleh tuberkulosis usus. Apabila kelenjar ileocecal terkena pada anak-anak sering timbul gejala-gejala appendicitis acuta, yaitu nyeri tekan pada perut kanan bawah, ketegangan otot-otot perut, demam, muntah-muntah dan lekositosis ringan.

Mula-mula kelenjar-kelenjar keras dan tidak saling melekat, tetapi kemudian karena terdapat periadenitis, terjadi perlekatan-perlekatan.

Stadium Penyakit

Penentuan stadium didasarkan pada jenis patologi dan tingkat keterlibatan. Jenis patologi (tingkat rendah, sedang atau tinggi) didasarkan pada formulasi kerja yang baru. Tingkat keterlibatan ditentukan sesuai dengan klasifikasi Ann Arbor.

a. Formulasi kerja yang baru

Tingkat rendah: Tipe yang baik

1. Limfositik kecil

2. Sel folikulas, kecil berbelah

3. Sel folikulas dan campuran sel besar dan kecil berbelah

Tingkat sedang: Tipe yang tidak baik

4. Sel folikulis, besar

5. Sel kecil berbelah, difus

6. Sel campuran besar dan kecil, difus

7. Sel besar, difus

Tingkat tinggi: Tipe yang tidak menguntungkan

8. Sel besar imunublastik

9. Limfoblastik

10.Sel kecil tak berbelah

b. Tingkat keterlibatan ditentukan sesuai dengan klasifikasi Ann Arbor

Stadium I:

Keterlibatan satu daerah kelenjar getah bening (I) atau keterlibatan satu organ atau satu tempat ekstralimfatik(IIE)

Stadium II:

Keterlibatan 2 daerah kelenjar getah bening atau lebih pada sisi diafragma yang sama (II) atau keterlibatan lokal pada organ atau tempat ekstralimfatik dan satu atau lebih daerah kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama (IIE).

Rekomendasi lain: jumlah daerah nodus yang terlibat ditunjukkan dengan tulisan di bawah garis (subscript) (misalnya II3)

Stadium III:

Keterlibatan daerah kelenjar getah bening pada kedua dinding diafragma (III), yang juga dapat disertai dengan keterlibatan lokal pada organ atau tempat ekstralimfatik (IIIE) atau keduanya (IIIE+S)

Stadium IV:

Keterlibatan yang difus atau tanpa disertai pembesaran kelenjar getah bening. Alasan untuk menggolongkan pasien ke dalam stadium IV harus dijelaskan lebih lanjut dengan menunjukkan tempat itu dengan simbol.

Gejala Sistemik

Tiap stadium dibagi lagi ke dalam kategori A dan B. B untuk pasien dengan gejala tertentu dan A untuk yang tanpa gejala tersebut. Klasifikasi B akan diberikan pada pasien dengan:

1. penurunan berat badan yang tidak dapat diterangkan dimana besarnya lebih dari 10% dari berat badan dalam 6 bulan sebelum masuk rumah sakit.

2. demam yang tidak dapat diterangkan dengan suhu di atas 38°C

3. keringat malam hari.

Kriteria Penentuan Stadium

Klinik (CS) bila semata-mata didasarkan pada hasil pemeriksaan fisik dan laboratorium patologi (PS) bila berdasarkan biopsi dan laparotomi.

Penatalaksanaan

Tersedia beberapa sediaan kemoterapi yang sangat efektif. Obat kemoterapi bisa diberikan tunggal (untuk limfoma tingkat rendah) atau dalam bentuk kombinasi (untuk limfoma tingkat menengah dan tingkat tinggi). Pemberian kemoterapi disertai faktor pertumbuhan dan pencangkokan sumsum tulang masih dalam tahap penelitian.

Terapi yang dilakukan biasanya melalui pendekatan multidisiplin. Terapi yang dapat dilakukan adalah:

1. Derajat Keganasan Rendah (DKR)/indolen:

Pada prinsipnya simtomatik

- Kemoterapi: obat tunggal atau ganda (per oral), jika dianggap perlu: COP (Cyclophosphamide Oncovin, dan Prednisone)

- Radioterapi: LNH sangat radiosensitif. Radioterapi ini dapat dilakukan untuk lokal dan paliatif.

Radioterapi: Low Dose TOI + Involved Field Radiotherapy saja

2. Derajat Keganasan Menengah (DKM)/agresif limfoma

- Stadium I: Kemoterapi (CHOP/CHVMP/BU) + radioterapi

CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydouhomycin, Oncovin, Prednisone)

- Stadium II - IV: kemoterapi parenteral kombinasi,

radioterapi berperan untuk tujuan paliasi.

3. Derajat Keganasan Tinggi (DKT)

DKT Limfoblastik (LNH-Limfoblastik)

- Selalu diberikan pengobatan seperti Leukemia Limfoblastik Akut (LLA)

- Re-evaluasi hasil pengobatan dilakukan pada:

1. setelah siklus kemoterapi ke-empat

2. setelah siklus pengobatan lengkap

Kombinasi sediaan kemoterapi pada Limfoma Non-Hodgkin.

Sediaan	Obat	Keterangan
Obat tunggal	Klorambusil Siklofosfamid	Digunakan pada limfoma tingkat rendah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening & untuk mengurangi gejala
CVP (COP)	Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prednison	Digunakan pada limfoma tingkat rendah & beberapa limfoma tingkat menengah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening & untuk mengurangi gejala Memberikan respon yang lebih cepat dibandingkan dengan obat tunggal
CHOP	Siklofosfamid Doksorubisin (adriamisin) Vinkristin (onkovin) Prednison	Digunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi
C-MOPP	Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prokarbazin Prednison	Digunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi Juga digunakan pada penderita yang memiliki kelainan jantung & tidak dapat mentoleransi doksorubisin
M-BACOD	Metotreksat Bleomisin Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Deksametason	Memiliki efek racun yg lebih besar dari CHOP & memerlukan pemantauan ketat terhadap fungsi paru-paru & ginjal Kelebihan lainnya menyerupai CHOP
ProMACE/CytaBOM	Prokarbazin Metotreksat Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Etoposid bergantian dengan Sitarabin Bleomisin Vinkristin (onkovin) Metotreksat	Sediaan ProMACE bergantian dengan CytaBOM Kelebihan lainnya menyerupai CHOP
MACOP-B	Metotreksat Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prednison Bleomisin	Kelebihan utama adalah waktu pengobatan (hanya 12 minggu) Kelebihan lainnya menyerupai CHOP

Pengobatan baru yang masih dalam penelitian adalah antibodi monoklonal yang telah digabungkan dengan racun, yang memiliki bahan racun (misalnya senyawa radioaktif atau protein tanaman yang disebut risin), yang menempel di antibodi tersebut.

Antibodi ini secara khusus akan menempel pada sel-sel limfoma dan melepaskan bahan racunnya, yang selanjutnya akan membunuh sel-sel limfoma tersebut.

Pada pencangkokan sumsum tulang, sumsum tulang diangkat dari penderita (dan sel limfomanya dibuang) atau dari donor yang sesuai dan dicangkokkan ke penderita.

Prosedur ini memungkinkan dilakukannya hitung jenis darah, yang berkurang karena kemoterapi dosis tinggi, sehingga penyembuhan berlangsung lebih cepat.
Pencangkokan sumsum tulang paling efektif dilakukan pada penderita yang berusia dibawah 55 tahun dan bisa menyembuhkan sekitar 30-50% penderita yang tidak menunjukkan perbaikan terhadap pemberian kemoterapi.

Tetapi pencangkokan sumsum tulang memiliki resiko, sekitar 5% penderita meninggal karena infeksi pada minggu pertama, sebelum sumsum tulang membaik dan bisa menghasilkan sel darah putih yang cukup untuk melawan infeksi. Pencangkokan sumsum tulang juga sedang dicoba dilakukan pada penderita yang pada awalnya memberikan respon yang baik terhadap kemoterapi tetapi memiliki resiko tinggi terjadinya kekambuhan.

Prognosis

Banyak pasien yang dapat mencapai respons sempurna, sebagian diantaranya dengan limfoma sel besar difus, dapat berada dalam keadaan bebas gejala dalam periode waktu yang lama dan dapat pula disembuhkan. Pemberian regimen kombinasi kemoterapi agresif berisi doksorubisin mempunyai respons sempurna yang tinggi berkisar 40-80%.

Beberapa penderita bisa mengalami kesembuhan total, sedangkan penderita lainnya harus menjalani pengobatan seumur hidupnya. Kemungkinan penyembuhan atau angka harapan hidup yang panjang tergantung kepada jenis limfoma dan stadkum penyakit pada saat pengobatan dimulai.

Biasanya jenis yang berasal dari limfosit T tidak memberikan respon sebaik limfosit B. Angka kesembuhan juga menurun pada:

- penderita yang berusia diatas 60 tahun

- limfoma yang sudah menyebar ke seluruh tubuh

- penderita yang memiliki tumor (pengumpulan sel-sel limfoma) yang besar

- penderita yang fungsinya dibatasi oleh kelemahan yang berat dan ketidakmampuan bergerak.

Kesimpulan

1. Penyakit keganasan primer jaringan limfoid dapat dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu penyakit Hodgkin dan non-hodgkin

2. Limfoma Hodgkin bercirikan dengan adanya sel maligna khusus, yang disebut dengan sel Reed-Sternberg, pada limfonodus atau jaringan limfatik lainnya

3. Limfoma malignum non Hodgkin adalah suatu keganasan primer jaringan limfoid yang bersifat padat.

4. Etiologi NHL adalah abnormalitas sitogenik, seperti translokasi kromosom. Bisa juga disebabkan oleh infeksi virus seperti virus Epsteinbarr dan infeksi HTLV-1 (Human T Lymphotropic virus tipe 1)

5. Gambaran klinis pada sebagian besar pasien asimtomatik sebanyak 2% pasien dapat mengalami demam, keringat malam dan penurunan berat badan.

6. Diagnosis banding NHL dan limfadenitis tuberkulosa. Pada limfoma Hodgkin mempunyai gambaran histologis yang khas. Sedangkan limfadenitis tuberkulosa, biasanya mengenai kelenjar limfe leher, berasal dari mulut dan tenggorok (tonsil).

7. NHL mempunyai 4 stadium. Di sini dibagi atau ditetapkan tingkat penyakit: tahap I, tahap II, tahap III dan tahap IV.

8. Penatalaksanaan yang dilakukan biasanya melalui pendekatan multidisiplin. Sesuai dengan derajat keganasan, dari yang rendah, menengah dan keganasan tinggi.